早期アルツハイマー病への経口OGA阻害薬セペログナスタット（第2相）
Fleisher AS. 早期アルツハイマー病への経口OGA阻害薬セペログナスタット（第2相）（Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial）. JAMA 2026.（DOI: 10.1001/jama.2026.12768 / PMID: 42441396 / NCT05063539）
タウの過剰リン酸化と神経原線維変化の形成を、O-GlcNAc分解酵素（OGA）を阻害して抑える——その仮説を臨床で検証した第2相試験。フロルタウシピルPETでタウ病理が低〜中等度の早期症候性アルツハイマー病を対象に、経口セペログナスタット0.75mg、3mg、プラセボへ1:1:1で割り付けた。100週時点のiADRS変化量はプラセボ −10.07 に対し、0.75mg群 −8.39、3mg群 −13.27。ベイズモデルによる進行比はプラセボ比で0.75mg群 0.84（95%信用区間 0.66–1.04）、3mg群 1.32（1.10–1.58）——つまり高用量群は16%遅いどころか32%速く進んだ。副次の臨床評価項目でも利益は示されなかった。一方でMRIによる全脳容積の減少は両群ともプラセボより有意に小さく（それぞれ43.2%、49.5%少ない、いずれもP<0.001）、画像指標と臨床成績が逆方向を向いた。重篤・重度の有害事象は3mg群で最も多かった。
背景・CQ
アルツハイマー病では、タウ蛋白の過剰リン酸化と凝集が神経原線維変化として蓄積する。O-GlcNAc分解酵素（OGA）を阻害すればタウのO-GlcNAc修飾が保たれ、凝集とタングル形成が遅くなる、という仮説が立てられてきた。強力な経口OGA阻害薬セペログナスタットが、この仮説を臨床で検証できる最初の薬剤となった。
早期症候性アルツハイマー病に経口OGA阻害薬セペログナスタットを投与すると、臨床的な進行は遅くなるか？
研究デザイン（PICO）
早期症候性アルツハイマー病で、フロルタウシピルF18 PETによりタウ病理が確認され、ベースラインのタウが低〜中等度（高値例は除外）の患者。無作為化327例、主要評価集団259例
セペログナスタット 0.75mg/日 経口（110例）、またはセペログナスタット 3mg/日 経口（108例）
プラセボ（108例）
主要＝iADRS（Integrated AD Rating Scale）スコアの変化。副次6項目＝ADAS-Cog13、ADCS-ADL、CDR-SB、MMSE、タウPET、容積MRI
方法：RCT・第2相・多施設・二重盲検・プラセボ対照・1対1対1割り付け。5か国72施設で2021年9月から2024年8月まで実施し、投与終了後の観察延長期間を2025年5月まで設けた。主要評価集団は、フロルタウシピルF18 PETでタウ病理が確認され、かつベースラインのタウが低〜中等度（高値例を除く）の早期症候性アルツハイマー病患者とした。成功基準は、ベイズ確率的疾患進行モデルを用いて「プラセボに比べ25%以上進行が遅くなる確率が60%以上」と事前に定義された。
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本ページは医学情報の学習・抄読会支援を目的とした要約であり、個別の診療判断を代替するものではありません。掲載の数値は原著に基づきますが、投与の可否・用量などの最終判断は、必ず原著論文および最新の診療ガイドラインをご確認ください。図表は出版社からの転載ではなく、要点を独自に記述・再構成しています。