30年で、問いは三度置き換わった

心房細動の診療で最初に立てられた問いは、素朴で強力だった。「洞調律に戻すべきか」。不整脈が病気なのだから、それを正せば患者はよくなるはずだ——この推論には機序の裏づけもあった。

2002年、その問いは否定される。以後およそ20年、心房細動の管理はレートコントロールを既定路線とした。

だが問いは消えたのではなく、置き換わった。一度目は「何で止めるか」から「何で固めるか」へ。抗凝固が主戦場になり、ワルファリンがDOACに置き換えられていく。二度目は「足すか」から「どこまで引けるか」へ。冠動脈疾患を合併したとき、抗血栓薬を3剤から2剤へ削る流れが起きる。

そして三度目がいま進行している。アブレーションがリズムコントロールを別の形で復活させ、同時に、植込みデバイスが拾う無症候の不整脈という、心電図の時代には存在しなかった対象が現れた。AFFIRMからARTESiAまで、31の試験を六幕に並べる。

第一幕：洞調律に戻しても、生存は変わらなかった

2002年、NEJMに2本の試験がほぼ同時に載る。AFFIRMとRACEである。

AFFIRMは、脳卒中または死亡の高リスクをもつ心房細動4060例（平均69.7±9.0歳）で、リズムコントロールとレートコントロールを比較した。主要評価項目は総死亡。結果、5年死亡率は 23.8% vs 21.3%、HR 1.15（95%CI 0.99–1.34）、P=0.08。有意差はつかなかったが、方向はむしろリズム群に不利だった。しかも入院も薬剤有害事象もリズム群で多い。

RACEはより限定された集団を選んだ。電気的除細動のあとに再発した持続性心房細動522例である。ここで起きたことが示唆的だ。2.3年後に洞調律だったのはリズム群39%に対しレート群10%。洞調律の維持という点では、はっきり差がついている。それでも主要複合は 17.2% vs 22.6% で、レートコントロールが非劣性だった。

つまり「洞調律を保てたかどうか」と「患者の予後」が、同じ試験の中で一致しなかった。代理指標の限界を、これ以上ないほど明快に見せた結果である。

心不全でも、心拍数の厳しさでも、同じだった

リズムコントロールが最も有利に働きそうな集団を選んだのが、2008年のAF-CHFである。LVEF 35%以下で心不全症状があり、心房細動の既往がある1376例。心房細動が心不全患者の死亡の予測因子であることは知られていたから、これを抑えれば予後が改善するという推測には十分な根拠があった。

結果は完全な陰性だった。心血管死は 27% vs 25%、HR 1.06（95%CI 0.86–1.30）、P=0.59。総死亡32% vs 33%、脳卒中3% vs 4%、心不全悪化28% vs 31%。事前に規定したどのサブグループでも、いずれの戦略が有利という結果は得られなかった。予測因子であることと、介入で改善することは別だった。

では、レートコントロールならどこまで厳しくすべきか。2010年のRACE IIがこれを問うた。永続性心房細動614例を、安静時心拍数110/分未満を目指す寛容な管理と、安静時80/分未満かつ中等度運動時110/分未満を目指す厳格な管理に割り付ける。3年累積の主要複合は 12.9% vs 14.9%、絶対差 −2.0ポイント（90%CI −7.6〜3.5）で非劣性だった。

この試験の見どころは、非劣性そのものより手間のほうにある。心拍数の目標を達成できたのは寛容群97.7%に対し厳格群67.0%。総受診回数は寛容群75回（中央値0回）に対し厳格群684回（中央値2回）。厳格に下げようとすると受診が9倍に増え、それでも3分の1は目標に届かず、しかも結果は変わらなかった。

「どこまで下げるか」の次は「何で下げるか」である。RATE-AF（2020年、160例）は、永続性心房細動で息切れのある高齢者に、低用量ジゴキシンとビソプロロールを直接比べた。主要評価項目である6か月のQOL（SF-36 PCS）は、調整平均差1.4（95%CI −1.1〜3.8）、P=.28 で差がない。安静時心拍数も 76.9 vs 74.8/分で差がない。

ところが症状分類では差がついた。EHRA分類の2段階改善を報告したのはジゴキシン53%に対しビソプロロール9%、調整オッズ比10.3（95%CI 4.0–26.6）。有害事象を1件以上経験したのは25% vs 64%である。同じ心拍数に到達しても、患者の感じ方と副作用の量が違った。ただし160例と小規模で、これらは副次評価項目であり、6か月17項目・12か月20項目という数の中の一部である点は割り引いて読む必要がある。

問いが一度目に置き換わる：止めるより、固める

リズムコントロールに優位性がないなら、心房細動の何を治療するのか。答えは塞栓予防だった。そして次の問いが立つ——抗凝固は面倒だから、抗血小板薬で代用できないか。

2006年のACTIVE Wがこれを検証した。心房細動に脳卒中の危険因子を1つ以上もつ患者で、経口抗凝固薬（3371例）とクロピドグレル＋アスピリン（3335例）を比較する。非劣性を狙った設計だったが、結果は非劣性どころか明確な劣性だった。主要評価項目は年3.93% vs 5.60%、相対リスク1.44（1.18–1.76）、p=0.0003。抗凝固薬の優越性が明らかで早期中止となっている。

しかも興味深いのは、試験開始時にすでに抗凝固薬を受けていた患者では、抗凝固薬の優位がより大きく（相対リスク1.50）、大出血のリスクも抗凝固薬のほうが低かったことである（交互作用のP=0.03）。安定して抗凝固できている患者を抗血小板薬に切り替えることには、有効性でも安全性でも利点がない。

「ワルファリンが使えないならアスピリン」という妥協も、2011年のAVERROESで否定される。ビタミンK拮抗薬が適さないと判断された5599例で、アピキサバンはアスピリンより脳卒中・全身塞栓を半分以下に減らした（年1.6% vs 3.7%、HR 0.45、95%CI 0.32–0.62）。そして大出血は年1.4% vs 1.2%、HR 1.13、P=0.57で増えていない。頭蓋内出血も11件 vs 13件である。利益が大きく上がるのに害はほとんど増えないという非対称が、早期中止の理由になった。